karunesh市面上有一种防老抗癌药,是真的吗?饥饿竟镇痛 【阿甘微沙龙】第83期-阿甘酱油瓶

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每周二脱稿演绎,现场实录
如逢节假日或其它,逐周顺延
地点:重庆市人民医院老年病科三病区
时间:2018-4-17
友情提示:【阿甘微沙龙】分两部分司高峰,前部分是新知公众版,后部分是医学专业版福建浔兴吧,敬请选择阅读!
本期专业版看点:肺炎杆菌耐碳青霉烯的中国特点

现场趣问:市面上有种叫“端粒酶”的药,抗衰老抗癌,是真的吗?
上期沙龙谈到“细胞分裂代数决定生命周期”,即细胞分裂代数决定了你的寿命,人体细胞可繁殖50多代,那么有没有什么好办法增加细胞分裂代数呢?首先我们要搞清楚,细胞分裂代数的调控机制易小颜,细胞分裂代数与染色体末端的DNA蛋白质复合物密切相关,这个末端称为端粒,随着细胞分裂次数的增加,端粒越来越短,当短得不能再短时,意味着细胞分裂次数到头了,所以端粒又称为DNA的保护帽杨明燕,一旦保护帽没有了,人生细胞克隆就像一场游戏, game over了,如果要稳住这个保护帽不缩短,就需要一种物质来担此大任,这个物质就是端粒酶。现在市面上有口服的端粒酶销售,号称抗衰老、抗癌,是真的吗?其相关的商业广告整版刊发在重量级的国家纸质媒体上,并拉出发现端粒酶的诺贝尔奖获得者作为虎皮大旗,不可谓不高大上,细看广告内容,方知端详,端粒酶的科普知识没有错中原暴徒,作为科普宣教,让大众熟知了深在闺中无人识的端粒酶,也算立了大功,阐述的抗衰老机制也没有错,问题在于,本来理论化的学说,连动物实验都还少之又少,更不必说人类实验了,就大规模商业运作,难免让“端粒酶抗衰老”染上“伪科学”的标签,值得警觉和反思。再者,端粒酶,本质上就是一种蛋白质,口服的命运,与以前沙龙提到的所谓“解酒药”一样,在胃液作用下,难以留下全尸,知晓这个道理,就不难理解为什么迄今为止胰岛素都还没有有效的口服品种问世了。进一步剖析,正常人体细胞的分裂次数是有定数的,一定是符合生理规律的,端粒酶的活性可不是永恒的,本身也是受到严格调控的,只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞这类需要不断分裂的细胞,端粒酶才保持长期的活性,而分化成熟的细胞,是不需要再克隆了,但并非生命的终结,主要职责发生了根本性变化王老豹,担负组织器官运作的重大使命,从此端粒酶的活性也渐渐消失了,如果端粒酶在不恰当的细胞比如肿瘤细胞中激活,后果可想而知,事实上,肿瘤细胞广泛存在高活性的端粒酶,那么问题来了,你使用端粒酶,到底是抗衰老,还是助长肿瘤细胞呢梦见玉碎了?端粒酶的抗衰老机制和端粒酶在肿瘤细胞中的高活性,无疑引起了科学家的强烈兴趣,受此启发,或许将来,蔡轩正只需在衰老细胞中注射一剂端粒酶,延长端粒,来达到焕发青春的目的;而在肿瘤细胞中则需要注入端粒酶抑制剂来阻止肿瘤细胞的无序生长。这些是美好的愿望,但许多机制尚不清楚,比如,为什么只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞中才能检测到端粒酶的活性?如何定向将端粒酶引入衰老细胞,而不干涉正常发挥使命的成熟细胞?衰老的机制也并非只看端粒酶,端粒酶活性与癌细胞有相关性,但因果关系怎样,仍然是一个谜,加之癌症机制复杂,远非一个端粒/端粒酶机制就可搞定。所以,目前关于端粒酶的商业运作当可休矣!在端粒机制尚不能实际应用于人类的情形下,如何延缓衰老,在众多说辞中,科学家有一条建议,就是上期沙龙提到的低热量饮食,降低新陈代谢速率,意味着代谢低,细胞分裂次数减少,端粒长度保持了较长的水准,好比生命之油灯缓慢燃烧,寿命自然就长了。关于低热量摄入,又有新的报道。

沙龙新知
饥饿抑制慢性疼痛
前期沙龙谈到,节食减肥效果有限,但有长寿之益处,现在又有新发现弃妃修仙,饥饿竟然可抑制慢性疼痛。疼痛分急性疼痛和慢性疼痛,无论急性疼痛,还是慢性疼痛,都不是愉悦的体验,但急性疼痛的一个重要价值就是对人体的保护性作用,本能促使拒绝和远离“危险”,而慢性疼痛可谓一无是处,令人生厌,甚至痛不欲生,比如癌痛患者,使用阿片吗啡类镇痛药是常有的事,其成瘾性、减敏性和对机体的其它危害性,不言而喻,那么有没有镇痛药的替代品呢?有一条好消息来了,有望不用药物,只需饥饿疗法,就可达到同样的镇痛效果,来自美国宾夕法尼亚大学的研究团队,进行了相关的小鼠实验,取得了阳性结果,发表在《细胞》杂志上。给小鼠的爪子注射甲醛,模拟慢性炎症性疼痛模型,小鼠因疼痛会不断有舔爪行为,断食24小时,发现与正常喂食相比,小鼠舔爪的时间和频率均大幅减少,说明疼痛的感知得以缓解,达到类似药物镇痛的效果,提示饥饿与疼痛的中枢神经调控有共同的通路机制,实验研究证实了这个说法,刺激一组已知可被饥饿激活的AGRP(刺豚鼠相关蛋白)神经元,明显降低了慢性疼痛的反应,但对急性疼痛无任何作用。进一步研究表明,饥饿、疼痛共同神经元就是臂旁核中的300个AGRP神经元亚群,同时也找到了通路中有一种可阻断慢性疼痛传导的介质NPY,这项实验如果在人类获得成功,将是划时代的,人类慢性疼痛的治疗,将具有不用药物的革命化的手段,那就是饥饿镇痛。

医学专业版
肺炎杆菌的耐碳青霉烯的中国特点
上周沙龙,我们讨论了丝氨酸活性和金属活性两类碳青霉烯酶各自的特点,重点分析了肺炎克雷伯菌的耐碳青霉烯的三个意外,今天,我们继续探讨相关问题。
问:肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯,对三代头孢敏感,就能确定是A型丝氨酸碳青霉烯酶吗?
甘: 通过上期沙龙的学习,我们已经知道,肺克可产所有类型的碳青霉烯酶,包括2f组A型的KPC、2d组D型的OXA-48和3组B型的NDM-1符晓薇,如果肺克只耐碳青霉烯,而对三代头孢敏感,能否推测就是A型丝氨酸碳青霉菌烯酶KPC呢?这是茜茜同学的提问。

阿甘的回答是不一定。首先有必要再回顾一下,2f组A型酶的特点,水解碳青霉烯为主,对三代头孢水解力度较弱,大多可被酶抑制剂拮抗,如果出现肺克耐碳青,对三代头孢敏感,可能加酶抑制剂复合抗生素也是敏感的,结果是肺克独耐碳青,这在我院的检验报告中已经可以看到了,那么是否据此推断就一定是A型酶呢?实际上,D型酶也可出现肺克耐碳青,对三代头孢敏感的现象,D型酶的特点就是,本质上属于青霉素酶(邻氯青霉素酶),由于鲍曼不动杆菌搅局和肺克的接踵而至,衍生了一大批水解碳青霉烯的D型酶,而这类酶也可对三代头孢保持敏感性,对酶抑制剂复合物也可能敏感,也可能出现肺克独耐碳青的现象,独耐碳青的现象,不限于肺克,还见于绿脓,但机制不同,参见【阿甘微沙龙】第2期(回复“沙2”),相关摘屏如下:

有必要说明的是,独耐碳青霉烯是少众现象,无论是A型还是D型丝氨酸碳青霉烯酶,更多表现为对包括碳青霉烯在内的所有β-内酰胺类抗生素耐药,甚至加酶抑制剂复合抗生素也可能中枪。karunesh更为奇葩的是,即使产碳青霉烯酶阳性娜鲁湾论坛,由于接种效应,可能传统药敏检测也会表现为碳青霉烯敏感,其它三代头孢或其它β-内酰胺类抗生素均耐药的现象,易与ESBL和AmpC酶相混淆,这就需要检测确认碳青霉烯酶的实验,关于碳青霉烯酶的检测实验,以后我们有时间再来聊。由此可看出,丝氨酸碳青霉烯酶与爱憎分明的同门兄弟金属酶、ESBL和AmpC酶相比,更具复杂性,对三代头孢和酶抑制剂的敏感性表现极不稳定,亲疏不定,简直暧昧无比。
问:肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯酶,对三代头孢敏感,或酶抑制剂复合物敏感,临床是否可选择三代头孢或酶抑制剂复合物进行治疗?
甘:正因为丝氨酸碳青霉烯酶的暧昧性,需要我们慎重考虑。虽然非金属碳青霉烯酶可能只水解碳青霉烯,但并非单打独斗,常常合并其它耐药机制。首先,实际上丝氨酸碳青霉烯酶的水解底物还是蛮广的,单单水解碳青霉烯并非普遍现象,酶抑制剂的抑酶作用也并不稳定,相当部分的丝氨酸碳青霉烯酶亚型,对酶抑制剂是抵抗的;其次,2f组A型酶常合并AmpC酶,水解所有的β-内酰胺类抗生素;再次,2d组D型碳青霉烯酶常伴有膜孔蛋白丢失致膜渗透性下降的协同耐药,因此曾子丹,碳青霉酶烯对肠杆菌科耐药或独耐,“不是一个人在战斗”,是极不好的信号,即使你选择了检验报告结果提示敏感的三代头孢和加酶抑制剂复合物,均是不安全的。最后,再次强调一下,体外试验和临床疗效的差别,虽然体外药敏试验仅表现为碳青霉烯耐药,但已经强烈暗示不适合再选择其它体外敏感性β-内酰胺类抗生素。另外关于中国的耐碳青霉烯肺克还有自身的特点,特别是A型酶KPC。
问:那么肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯酶A型KPC的中国特点是什么呢?
甘: 自从美国首先发现KPC-1、KPC-3以来,全世界至少有了KPC的10个亚型,中国则是在浙江分离出的KPC-2,其中KPC-2、KPC-3是主流,中国的报道几乎均为KPC-2,KPC-2与KPC-1基因测序基本同源,不同之处在于,KPC-1基因由非结合型质粒携带,KPC-2基因由结合型质粒携带,为便于理解,这里有必要再复习一下质粒基本概念:质粒乃染色体外的DNA,离“核心”较远,自由散漫,四处云游,浪荡江湖,与受“核心”制约仅靠突变耐药垂直传播的染色体DNA相比,质粒传导耐药的后果更可怕,不仅可携带多个耐药基因,还可在不同细菌中横向水平跨属种传播,造成多重耐药。参见【阿甘微沙龙】第3期(回复“沙3”),相关摘屏如下:

质粒介导的耐药性,取决于两个因子秋波媚媚,耐药决定因子和耐药转移因子,当两种因子都存在时,就是完整的耐药质粒,称之为结合型质粒,可水平传播耐药基因,只有耐药决定因子而缺乏转移因子的质粒,称之为非结合型质粒,无水平传播能力。美国流行的KPC-1为非结合型,需要孔蛋白缺失的协同,方能对碳青霉烯耐药;而中国的KPC-2为结合型,不需要其它协同,就可单独引发对碳青霉烯耐药,并且水平传播。所以中国肺克耐碳青霉烯的丝氨酸A型酶KPC形势更为严峻。
上期沙龙我们总结了肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯的三个意外,今天又探讨了产A型丝氨酸碳青霉烯KPC的中国特点,关于已经谈到的“2d组D型碳青霉烯酶常伴有膜孔蛋白丢失”,另有详情,究竟如何?我们下期不见不散。

阿甘声明:本内容乃阿甘大脑记忆之心得体会和独特视角,现场脱稿散打实录,因偷懒未再复核文献,一气呵成,难免有不妥之处,敬请批评指正,阿甘将不胜感激!有关学术问题大家可查阅相关文献!
2018-4-17

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